Conquistata l'ltalia meridionale, Roma si trovò a confronto con Cartagine, la città africana (nella posizione dell'odiema Tunisi) che dominava nel Mediterraneo occidentale possedendo parte della Sicilia e colonie in Sardegna, Corsica, Spagna e Baleari. A causa degli intralci reciproci nei traffici commerciali, a lungo andare, la convivenza di queste due grandi potenze, che erano state alleate, subi una rottura.

Lunghi conflitti opposero allora Roma e Cartagine (le Guerre puniche) tra il III e il II sec. a. C., al termine dei quali Roma cominciò l'ascesa a massima potenza del Mediterraneo. La terza Guerra si concluse addirittura con la completa distruzione della città africana. Durante le Guerre puniche Roma estese il suo dominio anche sulla Sardegna, sulla Corsica, sulla Sicilia (la prima provincia romana), sulla Spagna, sulla Gallia Cisalpina e Transalpina oltre che sulla Grecia e sull'Asia Minore.

La prima Guerra punica

La città di Cartagine, fondata intorno all'814 a.C. dai Fenici, aveva acquisito il monopolio commerciale nel Mediterraneo imponendo che le navi commerciali potessero approdare solo a Cartagine e non nelle sue colonie. I primi rapporti tra le due città furono di tipo amichevole, nel 508 a.C. fu stipulato un trattato di navigazione e di commercio con cui entrambe le potenze si Cartagine impegnavano a limitare le espansioni l'una a danno dell'altra.

Questo trattato fu rinnovato nel 348 e nel 306 a.C. definendo ancora più precisamente le rispettive zone di influenza. La rottura avvenne nel 264 a.C. quando i Mamertini di Messina chiesero l'intervento dei Romani per difendersi dai Cartaginesi. Roma inviò così un esercito, guidato dal console Appio Claudio, contro Cartagine e il suo alleato Gerone II di Cartagine Siracusa, che però dal 263 a.C. passò dalla parte dei Romani.

Decisiva per l'esito della guerra fu la capacità dei Romani di fronteggiare la tradizionale superiorità navale di Cartagine. Nel 260, grazie all'uso dei corvi (ponti mobili che permettevano di agganciare le navi nemiche), la flotta romana comandata da Caio Duilio sconfisse quella cartaginese a Milazzo.

Dopo il fallimento della spedizione in Africa di Attilio Regolo (256 a.C.), che fu fatto prigioniero e ucciso, i Romani al comando di Lutazio Catulo colsero la vittoria decisiva alle Egadi nel 241, costringendo i Cartaginesi a evacuare la Sicilia e a pagare una forte indennità di guerra. La Sicilia, tranne il territorio di Siracusa, divenne la prima provincia romana; nelle province che dovevano pagare un tributo, ogni tipo di potere e amministrazione era nelle mani dei Romani che vi inviavano ex consoli (proconsoli) o ex pretori (propretori). Nel 238, a pace conclusa, i Romani sottrassero ai Cartaginesi anche la Sardegna e la Corsica.

La seconda Guerra punica

Prima di iniziare un secondo conflitto con Cartagine, Roma conquistò la regione adriatica dell'Illiria (230-228 a.C.), riducendola a un piccolo principato e controllando così il canale d'Otranto. In seguito a un tentativo di incursione dei Galli, i Romani, affrontandoli, giunsero a occupare Mediolanum (Milano), affacciandosi sulla Pianura Padana (225 a.C.).

Nel frattempo, espulsi dalle isole, i Cartaginesi si erano volti verso la Spagna, che fu conquistata tra il 237 e il 219 a.C. da Amilcare Barca e da suo figlio Annibale (al quale il padre aveva inculcato un profondo odio per i Romani). La decisione di Annibale di attaccare Sagunto, alleata di Roma, provocò nuovamente la guerra (218 a.C.).

Prima che i Romani riuscissero a mandare un esercito in Spagna, Annibale invase l'Italia per via di terra, con una leggendaria traversata delle Alpi, cogliendo brillanti vittorie al Ticino (218), al Trasimeno (217) e soprattutto a Canne (216) ma senza riuscire a spaccare la confederazione romano-itailica. Nel frattempo un esercito romano comandato da Publio e Gneo Scipione impediva che dalla Spagna giungessero rinforzi ad Annibale pressato dalla tattica temporeggiatrice (di logoramento) di Quinto Fabio Massimo, eletto dittatore, ma presto rimpiazzato dai consoli Lucio Emilio Paolo e Terenzio Varrone che nel 216 ripresero il combattimento in campo aperto.

Nello scontro di Canne, in Puglia, 30 000 dei 50 000 soldati romani rimasero uccisi; Annibale rimandò però la marcia verso Roma, che in breve tempo riuscì a riprendersi. Un esercito inviato in Sicilia espugnò Siracusa e la rese tributaria di Roma (211); un altro in Macedonia combatté contro Filippo V (prima Guerra macedonica) a scopo puramente difensivo (Pace di Fenice, 205 a.C.). Quando Asdrubale, fratello di Annibale, riuscì a portare in Italia un esercito dalla Spagna, fu sconfitto e ucciso al Metauro (207).

Nel 206 Publio Cornelio Scipione (che sarà chiamato Scipione l'Africano dopo la vittoria), subentrato al comando dell'esercito romano in Spagna, colse una vittoria decisiva a Ilipa e invase l'Africa, costringendo Annibale ad abbandonare l'Italia. La vittoria di Scipione a Zama, nel 202, e costrinse Cartagine alla resa, all'abbandono di tutti i possedimenti europei e della Numidia (che divenne indipendente sotto Massinissa alleato di Roma), e al pagamento di una forte indennità di guerra.

Dall'espansione in Oriente alla terza Guerra punica

Dopo la vittoria su Cartagine, Roma intervenne nuovamente in Macedonia, su richiesta di Atene che chiedeva aiuto contro Filippo V. Nel 200 a.C. iniziò così la seconda Guerra macedonica. Nel 197 a.C. i Romani guidati da Tito Quinzio Flaminio sconfissero Filippo a Cinocefale, costringendolo a consegnare la flotta, a pagare un'indennità di guerra e a riconoscere la libertà alle città greche: al protettorato macedone si sostituì quindi quello romano.

Poichè il re di Siria Antioco III si rifiutò di ritirare le sue truppe dalla Grecia liberata dai Romani, nel 191 a.C. Roma lo attaccò, sconfiggendolo alle Termopili. L'anno seguente Lucio Cornelio Scipione sbarcò in Asia e sconfisse le truppe siriache a Magnesia.

Un nuovo conflitto con la Macedonia si delineò nel 171 a.C. quando salì al trono Persco, figlio di Filippo V, profondamente ostile ai Romani. Dopo tre anni Lucio Emilio Paolo sconfisse l'esercito macedone a Pidna, la Macedonia fu divisa in 4 repubbliche che divennero alleate di Roma. Due rivolte seguirono alla vittoria romana, quella di Andrisco in Macedonia (149 a.C.) sedata solo nel 146 a.C. da Cecilio Metello, e quella della Lega achea, sedata anch'essa nel 146 dal console Lucio Mummio. Nel frattempo, molti a Roma, tra cui il senatore Marco Porcio Catone, sostenevano la necessità di abbattere definitivamente Cartagine.

Quando Cartagine decise la guerra contro Massinissa, re dei Numidi, a causa dei suoi continui soprusi, Roma a sua volta dichiarò guerra a Cartagine (149 a.C). I Cartaginesi si arresero, ma quando seppero che tra le condizioni di pace vi era la distruzione della città, vi si asserragliarono e resistettero valorosamente fno al 146, quando Scipione Emiliano espugnò la città e la rase al suolo, trasformando il suo territorio nella provincia d'Africa. Nel 133 a.C., dopo una lunga guerriglia, Scipione Emiliano sedò in Spagna la rivolta di Numanzia, iniziando la romanizzazione del territorio spagnolo. Nel frattempo Roma sottomise anche la Gallia meridionale, dalle Alpi ai Pirenei,facendone una provincia, la Gallia Narbonensis.

Con queste vittorie Roma aveva così messo in evidenza la sua potenza e la sua solidità.